Inhibiteurs des cyclooxygénases, AINS – Coxibs, AINS à activité COX-2 spécifique

Les AINS inhibant sélectivement la COX-2 ou coxibs, ont une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique à peu près identique, aux posologies conseillées, à celle des AINS non sélectifs.

Les avantages théoriques des coxibs sur les AINS classiques sont d’entraîner moins de troubles digestifs (douleurs gastriques, ulcères), de ne pas déclencher de crise d’asthme chez les asthmatiques chez lesquels les AINS non sélectifs et l’aspirine le font, en détournant le métabolisme de l’acide arachidonique vers les leucotriènes, probablement par manque de PGE 2 qui normalement inhibe la 5-lipooxygénase.

Les coxibs, rofécoxib et célécoxib notamment, ont été lancés dans le commerce avec l’indication traitement des douleurs de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde, où ils visaient à supplanter les AINS classiques. Le parécoxib, présenté en solution injectable, est indiqué dans le traitement des douleurs aiguës postopératoires.

Il est apparu que les coxibs, en particulier le rofécoxib, pouvaient avoir des effets indésirables cardiovasculaires graves à type d’infarctus du myocarde notamment. Cet effet indésirable a conduit au retrait du commerce de rofécoxib, Vioxx*. L’explication de cette toxicité serait l’inhibition de la biosynthèse de la prostaglandine I2 ou PGI2 car dans l’endothelium où la COX-2 est présente, sans inhibition de la biosynthèse de la thromboxane A2 dans les plaquettes où la COX-1 est présente, ce qui entraine un effet prothrombotique. Les AINS classiques inhibent à la fois la biosynhèse de PGI2 (anti-agrégant, vasodilatateur) et deTXA2 (agrégant, vasoconstricteur). Une utilisation de la COX-1 plaquettaire serait nécessaire pour réduire la toxicité cardiovasculaire des AINS.

Dans la mesure où la COX-2 intervient dans l’ovulation, l’implantation et peut-être l’embryogenèse, les AINS de type COX-2 sont déconseillés chez la femme enceinte dans les premiers mois de la grossesse et au cours des derniers mois pour éviter de prolonger anormalement la grossesse.

De nombreuses indications ont été envisagées pour les coxibs mais leurs effets indésirables cardiovasculaires – sous-estimés au départ – ont freiné l’extension de leurs indications.

Le célécoxib, Celebrex*, a les indications arthrose, polyarthite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante, pour soulager les douleurs. Voir le .

Le parécoxib utilisé en postopératoire n’augmente pas le risque de saignements comme les AINS non sélectifs mais il semble augmenter le risque de thromboses.

Le parécoxib est une prodrogue, qui s’administre par voie injectable. Dans l’organisme il est rapidement transformé en un produit actif, le valdécoxib.

L’étoricoxib, ARCOXIA*, est un coxib récent indiqué dans l’arthrose ; il ne semble pas présenter des avantages par rapport au célécoxib. Il est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 ce qui peut conduire à des interactions de type pharmacocinétique. Il inhibe les sulfotransférases et pourrait augmenter la concentration d’ethinyestradiol. .

 

Célécoxib

CELEBREX* Gélule 100 et 200 mg

Parécoxib

DYNASTAT* Inj 40 mg

Etoricoxib ARCOXIA*, Comprimés à 30 et 60 mg

Structures chimiques comparées du rofécoxib, du célécoxib et du valdécoxib

On peut voir que ce sont des sulfonamides, -SO2NH2.

Au total, l’augmentation des accidents thrombotiques chez les malades traités par les coxibs est à prendre en compte. Mais les AINS classiques comme le diclofénac ne sont pas dépourvus de risques cardiovasculaires.



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