Antinéoplasiques alkylants

Un certain nombre de médicaments ayant généralement une grande réactivité chimique, comme les agents alkylants, établissent des liaisons covalentes avec diverses molécules biologiques qu’ils rencontrent, en particulier le DNA, ce qui perturbe la synthèse des protéines et la division cellulaire.

Dans les molécules biologiques, les groupes les sensibles aux agents alkylants sont SH, OH, COOH, NH2, NH, inclus dans une chaîne linéaire ou dans un cycle comme celui des bases puriques et pyrimidiniques, ainsi que les phosphates des liaisons phosphodiesters.

Ces groupes réactifs comportent, en général, un proton mobile qui peut s’échanger contre un groupe alkyl. Dans la guanine, c’est l’azote N7 et, à moindre degré, l’oxygène O6 qui sont les réactifs et établissent des liaisons covalentes avec les agents alkylants. L’existence de formes cétone et énol de l’adénosine et de la cytosine illustrent la mobilité de certains de leurs protons.

L’interaction d’un médicament avec le DNA peut conduire à l’établissement d’une ou deux liaisons covalentes.

  • Une liaison covalente entre le médicament et un noyau purique ou pyrimidinique d’un brin de DNA
  • Deux liaisons covalentes formant un pont entre deux bases par l’intermédiaire du médicament bifonctionnel : soit entre deux bases d’un même brin, soit entre deux bases de deux brins complémentaires.

La création de ieurs liaisons covalentes au niveau du DNA modifie sa structure et perturbe sa replication et sa transcription. Les molécules ainsi modifiées par l’établissement de liaisons covalentes sont appelées adduits (adducts dans la littérature anglo-saxonne).

Les agents alkylants sont capables d’établir des liaisons covalentes avec le DNA de toutes les cellules, normales ou tumorales, surtout celles qui se reproduisent rapidement. Leur effet est donc peu spécifique.

La manipulation des antinéoplasiques doit obéir à des règles strictes pour éviter tout avec la peau, les muqueuses, et toute inhalation. Les médecins et les infirmières doivent être avertis des risques de toxicité immédiate, locale ou générale, et éventuellement retardée.

On verra que les produits ayant un mode d’action similaire sont utilisés dans des indications différentes, sans que l’on ait, le souvent, d’arguments pour le justifier, en dehors des résultats d’essais thérapeutiques effectués dans les indications correspondantes.

Dérivés de la N-bis chloréthylamine

Le groupe chloréthylamine -N-CH2-CH2-Cl, appelé aussi moutarde à l’azote, se transforme en fonction aziridinium qui se lie, notamment, à l’azote N7 de l’adénosine par le carbone du cycle aziridinium.

  • Chlorméthine ou méchloréthamine
    La chlorméthine est utilisée par voie injectable dans le traitement de la maladie d’Hodgkin, et en application cutanée dans le traitement du mycosis fongoïde et parfois du psoriasis. La chlorméthine pénètre à l’intérieur de la cellule en utilisant le système de transport actif de la choline.

    Chlorméthine

    CARYOLYSINE* Inj

Transformation de la N-chloréthylamine en ion aziridinium qui réagit avec la guanine
  • Chlorambucil
    Le chlorambucil est utilisé dans le traitement des désordres de la lignée lymphoïde comme les leucémies, et parfois comme immunosuppresseur. Il est bien absorbé par le tube digestif, mais rapidement inactivé. Il pénètre dans la cellule par simple diffusion.

    Chlorambucil

    CHLORAMINOPHENE* Cp

  • Melphalan
    Le melphalan est utilisé dans le traitement du myélome multiple, de l’adénocarcinome ovarien et du carcinome du sein. Sa pénétration intracellulaire utilise un transporteur actif d’acides aminés, de type leucine.

    Melphalan

    ALKÉRAN* Cp

  • Cyclophosphamide et Ifosfamide
    Le cyclophosphamide est prescrit comme antinéoplasique et comme immunosuppresseur pour le traitement des maladies auto-immunes graves. L’ifosfamide est utilisé dans le traitement de divers cancers. Ces deux antinéoplasiques ont un métabolite toxique, l’acroléine, CH2=CH-CHO qui, s’éliminant dans l’urine, est responsable de cystite hémorragique que l’on prévient par l’administration de mesna, UROMITEXAN*, (Voir « Chélateurs utilisés en thérapeutique »).

    Cyclophosphamide

    ENDOXAN* Cp, Inj

    Ifosfamide

    HOLOXAN* Inj

    Le trofosfamide est un agent alkylant de type cyclophosphamide, actif par voie buccale dans le traitement des lymphomes. Il n’est pas commercialisé en France.

  • Estramustine
    L’estramustine est un phosphate d’estradiol substitué par un groupe bis-chloréthylamine. Elle est utilisée dans le traitement du cancer de la prostate, car elle exerce un effet alkylant de type moutarde à l’azote par sa fonction bis-chloréthylamine et, après hydrolyse, un effet estrogène par libération d’estradiol.

    Estramustine

    ESTRACYT* Gélules

  • Bendamustine
    La bendamustine est un agent alkylant bifonctionnel commercialisé en Allemagne sous le nom de RIBOMUSTIN*, a été commercialisée en France sous le nom de Levact*. Elle est utilisée notamment dans le traitement des lyphomes et du cancer du sein.

    Bendamustine

    LEVACT*, poudre pour solution à perfuser

Nitrosourées

La fonction nitrosourée -ON-NH-CO-NH- réagit par son groupe NO. On peut distinguer parmi les nitrosourées celles qui possèdent en outre une fonction N-chloréthylamine (N-CH2-CH2-Cl) et celles qui n’en possèdent pas.

Avec fonction N-chloréthylamine

  • La carmustine ou BCNU (bis-chloroéthylnitroso-urée), en raison de sa liposolubilité, pénètre dans le cerveau et est utilisée dans le traitement des tumeurs cérébrales. Elle est également utilisée dans le traitement des lymphomes.

    Carmustine

    BICNU* Inj

  • La lomustine ou CCNU (chloroéthyl cyclohexyl nitroso-urée), est utilisée dans le traitement des tumeurs cérébrales car elle traverse la barrière hémato-encéphalique. Elle est commercialisée dans certains pays sous le nom de CECENU* et CEENU*.
  • La fotémustine est prescrite dans le traitement du mélanome malin disséminé, y compris les formes cérébrales.

    Fotémustine

    MUPHORAN* Inj

Sans fonction chloréthylamine

La streptozocine est une nitrosourée substituée par un glucose, ce qui lui donne une affinité particulière pour le pancréas.

La streptozocine est utilisée dans le traitement des tumeurs pancréatiques. Administrée à un sujet normal, elle crée un diabète par lésion du pancréas.

Streptozocine

ZANOSAR* Inj

Alkyl sulfonates

Ce sont des dérivés de l’acide méthane sulfonique, CH3SO2OH.

Leur effet pharmacologique principal est l’altération de la granulocytopoïèse, particulièrement celle de la lignée myéloïde.

  • Busulfan.
    Le busulfan est utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et des polyglobulies primitives.

    Busulfan

    MYLERAN* Cp
    BUSILVEX* Inj en perfusion

  • Pipobroman
    Le pipobroman est utilisé dans le traitement des polyglobulies, comme la maladie de Vaquez.

    Pipobroman

    VERCYTE* Cp

Divers

  • Procarbazine.
    La procarbazine elle-même est sans effet. Elle n’agit qu’après diverses biotransformations en ieurs métabolites mal identifiés, responsables de l’altération du DNA. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des tumeurs cérébrales et des carcinomes bronchopulmonaires à petites cellules.

    Procarbazine

    NATULAN* Gélules

  • Dacarbazine
    La dacarbazine pourrait agir en libérant à l’intérieur de la cellule du diazométhane qui joue le rôle d’agent alkylant donneur du groupe méthyl. Elle est utilisée en association dans de nombreux protocoles de traitement.

    Dacarbazine

    DÉTICÈNE* Inj

  • Témozolomide
    La témozolomide est un anticancéreux qui s’administre par voie buccale et qui se transforme dans l’organisme en un métabolite actif qui agit en méthylant le DNA. Il a donné des résultats intéressants dans le traitement des mélanomes. Pour le moment, il est indiqué dans le traitement des glioblastomes et des astrocytomes.

    Témozolomide

    TÉMODAL* Cp

  • Ethylène-imines
    L’altrétramine ou hexaméthylmélamine a été utilisée dans le traitement des cancers de l’ovaire, du poumon, du sein. Elle est encore commercialisée dans certains pays sous le nom d’Hxalen*.

    Le thiotépa a des propriétés proches de celles de l’altrétramine.

    Thiotépa

    THIOTÉPA* Inj

  • Dérivés du platine
    Il existe de très nombreux dérivés du platine à avoir des propriétés antinéoplasiques, le premier ayant été le cisplatine suivi du carboplatine et très récemment de l’oxaliplatine (Voir « Complexes de platine ».).

    Cisplatine

    CISPLATHYL* Inj
    CISPLATINE* Inj

    Carboplatine

    PARAPLATINE* Inj

    Oxaliplatine

    ELOXATINE* Inj

    Le platine établit des liaisons covalentes avec le DNA, en général avec deux bases guanine du même brin ou des deux brins complémentaires. Il interagit également avec les sites nucléophiles des groupements SH, -S-CH3 comme celui de la méthionine, et sa toxicité est diminuée par l’administration de molécules soufrées comme le thiosulfate et le diéthyldithiocarbamate.

    Le cis-platine est transformé en dérivé hydraté et cette transformation est inhibée en présence d’une concentration élevée de chlorure qui diminue à la fois sa toxicité et son efficacité. La toxicité rénale du platine est réduite par sa dilution grâce à une diurèse importante et par la présence d’ions chlorure qui empêchent sa transformation en dérivés aqua. Voir Complexes de platine.

    Les principales indications du platine sont les cancers de l’ovaire, du testicule, de la vessie, de la sphère ORL ainsi que le cancer du poumon à petites cellules. L’oxaliplatine est utilisé dans le traitement des cancers colorectaux.
  • Trabectédine
    La trabectédine appelée aussi ecteinascidine, est une molécule connue pour son extrême toxicité. Son principal mécanisme d’action serait une altération de l’ADN. Elle est commercialisée dans l’indication sarcome avancé des tissus mous, notamment liposarcomes et leiomyosarcomes, après échec des autres traitements. 

    Trabectédine

    YONDELIS* Inj perfusion