Médicaments et acides nucléiques

L’acide désoxyribonucléique ou ADN ou aussi DNA contient l’information génétique nécessaire à la replication de la cellule et à son fonctionnement après transcription du DNA en RNA et translation (ou traduction) du RNA en protéines : enzymes, transporteurs etc.

Le DNA est un polymère linéaire, formé de déoxyribonucléotides (déoxyadénosine, déoxyguanosine, déoxycytidine et déoxythymidine) liés par des liaisons phosphodiesters. À pH 7, les groupes phosphodiesters sont ionisés (anions) et fixent des éléments tels que le magnésium.

Le DNA est formé d’une double hélice, ou double brin; chacun d’eux est maintenu par des liaisons hydrogène établies entre deux bases complémentaires, d’une part l’adénine et la thymine par deux liaisons hydrogène, et d’autre part la guanine et la cytosine par trois liaisons hydrogène.

La double hélice du DNA subit un sur-enroulement dit positif ou négatif selon le sens de rotation. Les croisements de la double hélice modifient sa disposition spatiale ou topologie.

Sous la forme sur-enroulée, la replication et la transcription du DNA ne sont pas possibles. Une séparation ponctuelle et transitoire des brins, après leur coupure, est au préalable nécessaire. Les enzymes qui coupent puis rétablissent la liaison sur un seul brin de la double hélice sont appelées topo-isomérases I et celles qui agissent sur les deux brins sont appelées topo-isomérases II ou DNA-gyrases. Ces enzymes peuvent ajouter ou supprimer des croisements.

Le RNA est un polymère constitué de ribonucléotides sous forme d’un seul brin. Les quatre bases du RNA sont l’adénine, l’uracile, la guanine et la cytosine.

Le DNA est une molécule biologique ayant la capacité de réparer elle-même une altération de sa structure. L’altération touche le souvent un seul brin de DNA et le brin intact sert de référence à la réparation du brin lésé. De , les bases ayant fixé un groupe alkyl peuvent être désalkylées par des enzymes suicides qui enlèvent et fixent le groupe alkyl. Enfin il existe des mécanismes d’excision des nucléotides lésés. Ces mécanismes de réparation sont utiles en cas de lésions non souhaitées mais deviennent indésirables lorsqu’elles s’opposent à l’action des antinéoplasiques sur les cellules cancéreuses.

On peut schématiquement distinguer deux grands groupes de médicaments: ceux qui protégeraient le DNA des altérations, notamment celles qui sont dues aux réactions radicalaires, et qui sont à l’origine de cancers et ceux qui altèrent le DNA des cellules cancéreuses et des microorganismes pathogènes, en respectant si possible le DNA des cellules normales. Pour le moment on ne dispose pas de médicaments protecteurs du DNA; le seul moyen disponible est la diminution de l’exposition aux facteurs de risque: soleil, tabac, irradiations, toxiques. Ce chapitre sera donc consacré aux médicaments qui altèrent le DNA.

Les médicaments qui altèrent les acides nucléiques, DNA et RNA déjà constitués, inhibent la multiplication et le fonctionnement cellulaires. Ils sont utilisés comme antinéoplasiques et aussi comme antibiotiques.

La plupart des antinéoplasiques altérant le DNA sont des médicaments anciens, peu spécifiques car ils n’épargnent pas le DNA des cellules saines et ont de nombreux effets indésirables, mais leur utilisation, généralement en association, donne des résultats appréciables.

Les antibiotiques qui altèrent le DNA ont une spécificité d’action suffisante vis-à-vis des germes pathogènes pour être généralement bien tolérés.