TNF, Tumor necrosis factor 

Le TNF (tumor necrosis factor) est classé parmi les cytokines. C’est un médiateur de l’immunité naturelle car sa sécrétion ne nécessite pas l’intervention d’un antigène.

L’origine du terme TNF vient d’observations anciennes de nécrose hémorragique de tumeurs chez certains patients lors d’une infection bactérienne. Par ailleurs, chez l’animal infecté par des parasites comme Trypanosoma brucei, on observait une anorexie, une cachexie et une hyperlipémie dues à l’inhibition de la lipoprotéine lipase. Cette cachexie était provoquée par un facteur inconnu appelé cachectine. L’identité du TNF et de la cachectine a par la suite été démontrée.

Il existe un TNFa appelé cachectine et un TNFß appelé lymphotoxine a de structure voisine. Ils sont formés d’environ 200 acides aminés. Le TNF humain tend à s’associer sous forme de trimère.

Métabolisme

Le TNFa est sécrété par les monocytes et les macrophages, les lymphocytes et les mastocytes. Il est synthétisé sous la forme d’un précurseur, un pro-TNF qui, sous l’influence d’une endopeptidase à zinc, donne le TNFa.

Le TNFß est sécrété essentiellement par les lymphocytes T activés.

La sécrétion de TNF est stimulée par l’endotoxine qui est un lipopolysacharide provenant de bactéries gram négatif, mais également par des extraits de membranes d’autres germes, virus, champignons, ainsi que les membranes de cellules tumorales. Sa sécrétion est également augmentée par l’IL-1 et l’IL-2 ainsi que l’interféron g. Elle est, par contre, réduite par la dexaméthasone.

La concentration de TNF dans le plasma est augmentée chez les malades atteints d’infections parasitaires et de septicémies microbiennes, mais aussi chez les malades présentant une insuffisance cardiaque grave.

Il existe dans le plasma des récepteurs dits solubles, par opposition aux récepteurs membranaires des cellules, dont le rôle est de fixer le TNFa, l’empêchant ainsi de stimuler les récepteurs membranaires.

Effets

La plupart des cellules, hépatocytes, myocytes, adipocytes, possèdent des récepteurs de TNFa. Ils sont formés de glycoprotéines transmembranaires dont la partie extracellulaire compte ieurs molécules de cystéine. Les mécanismes de transduction du signal après activation des récepteurs sont très mal connus mais font probablement intervenir des protéines G ou une activation directe de sérine kinases. La fixation de TNF entraîne une internalisation très rapide du complexe TNF/récepteur. Le nombre de récepteurs au TNF est augmenté par l’interferon g.

Le TNF a de très nombreux effets directs et indirects, difficiles à discerner :

  • Effet antitumoral et anti-infectieuxpar stimulation de l’activité phagocytaire des leucocytes
  • Effet stimulant de la synthèse par l’endothélium vasculaire de molécules adhésives qui favorisent la fixation des leucocytes
  • Effet procoagulant
  • Effet anorexigène et effet cachectisant, en administration prolongée
  • Effet pyrogène direct et indirect par libération de prostaglandine E ou PGE au niveau hypothalamique : la fièvre ainsi provoquée tend à s’opposer aux infections virales.
  • Effet pro-inflammatoire direct et indirect par libération des cytokines, IL-1, IL-6 et interféron ß
  • Effets complexes sur la production de radicaux libres
  • Effets métaboliques :
    1. hyperglycémie et augmentation des acides gras libres et des triglycérides. Le TNFa peut être à l’origine d’une résistance à l’action de l’insuline en entraînant une phosphorylation anormale de l’IRS-1 (insulin receptor substrate).
    2. augmentation de la libération d’ACTH, de GH, de TSH, de catécholamines…
    3. sécrétion par le foie des protéines de l’inflammation, notamment la protéine C réactive.
    4. diminution de la concentration plasmatique de zinc et de fer qui sont captés par le foie.

Le TNF semble être le principal responsable du choc septique et être impliqué dans le développement de la maladie de Crohn, de l’athérosclérose et de l’insuffisance cardiaque et semble jouer un rôle important dans la polyarthrite rhumatoïde.

Sur le plan pharmacologique, les effets du TNFa peuvent, selon les conditions, être soit bénéfiques et il faut les renforcer – des essais d’utilisation du TNF dans le traitement de certains cancers sont en cours – soit excessifs et il serait souhaitable de les réduire.

Le TNF alfa-1a, appelé tasonermine, composé de 3 chaînes polypeptidiques de 157 acides aminés, est utilisé en raison de son pouvoir nécrosant tumoral dans le traitement des sarcomes des tissus mous des membres. La tasonermine est administrée, en association avec le melphalan, sous anesthésie générale en perfusion du membre siège du sarcome maintenu en hyperthermie, en évitant toute diffusion du produit dans la circulation générale.

 

Tasonermine

* pour perfusion du membre isolé

Les données concernant l’efficacité et la tolérance de la tasonermine sont encore trop peu étayées pour juger de l’intérêt de ce nouveau médicament dont l’AMM remonte cependant à 1999.

Médicaments anti-TNF-alpha

Il y a trois possibilités de s’opposer au TNF : diminuer sa production, le neutraliser après sa production et bloquer ses cibles.

Diminution de la sécrétion de TNF

La thalidomide diminue la production de TNFa, in vitro et in vivo.  La thalidomide s’est aussi montrée efficace, à une posologie élevée dans le traitement du myélome multiple sans que l’on connaisse son mécanisme d’action. Outre l’inhibition de la sécrétion de TNFa, la thalidomide a un effet anti-angiogénique probablement par inhibition de phénomènes d’adhésion. Produit tératogène!

La thalidomide, utilisée comme sédatif et antiémétique vers 1950, a été à l’origine, lorsqu’elle était prise par des femmes enceintes, de très nombreuses malformations. C’est le produit tératogène type, peut-être par inhibition de l’angiogenèse. Sa prescription chez la femme doit s’accompagner de mesures draconiennes pour éviter toute grossesse. Chez l’homme, en raison de son pouvoir mutagène possible, toute relation sexuelle pouvant conduire à une fécondation est à éviter pendant trois mois après tout traitement par thalidomide. Outre son effet tératogène, la thalidomide en administration prolongée est à l’origine de neuropathies périphériques.

La lénalidomide et  la pomalidomide  sont des produits proches de la thalidomide, utilisés dans le traitement du myélome multiple et sont tératogènes.

 

Thalidomide

* Gélules 50 mg

Lénalidomide *, gélules à 5, 10, 15 et 25 mg
Pomalidomide * Gélules 1, 2, 3, 4 mg

La dexaméthasone diminue aussi la libération de TNF.sation du TNF alpha par des anticorps

Neutralisation du TNF par des anticorps -mab

Les anticorps anti-TNF se lient au TNF, le neutralisent et l’empêchent d’agir. L’un des premiers, l’infliximab, est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn sévère et de la spondilarthrie ankylosante.) Les malades traités par infliximab sont sujets aux infections.

 

Infliximab

 * Inj

L’adalimumab, le certolizumab et le golimumab  sont, comme l’infliximab, des anticorps monoclonaauxl humains dirigés contre le TNF-alpha et ayant globalement les mêmes indications que l’infliximab . 

Adalimumab

*, Inj

Certolizumab

*, Inj

Golimumab *,  Inj

Neutralisation du TNF par des récepteurs solubles    

Les récepteurs solubles du TNF lorsqu’ils sont administrés au malade fixent le TNF endogène et l’empêchent d’agir. Le médicament agissant comme récepteur soluble est l’étanercept. Il est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de certains psoriasis et de la spondylarthrite ankylosante.

Etanercept

*, Inj

Inhibition des effets du TNF par des antagonistes de récepteurs membranaires

On ne dispose pas encore d’antagonistes spécifiques des récepteurs du TNF. La mise au point d’antagonistes non peptidiques est évidemment souhaitable.