Facteurs de croissance hématopoïétiques

Le terme cytokine tend à englober les facteurs de croissance que l’on peut schématiquement diviser en deux groupes : facteurs de croissance hématopoïétiques et non hématopoïétiques

Les cellules sanguines matures ont une courte durée de vie et doivent être renouvelées en permanence. Ce renouvellement s’appelle l’hématopoïèse. Il s’effectue dans le foie au cours du développement embryonnaire, ensuite dans l’os en développement et enfin dans la moelle osseuse.

Dans la moelle osseuse, il existe des cellules souches pluripotentes qui ont deux caractéristiques : s’autorenouveler et se différencier. Les cellules pluripotentes donnent naissance à des cellules précurseurs ou progéniteurs :

  • les cellules myéloïdes progénitrices, CFU-GEMM (colony forming unit, granulocyte erythroide, macrophage, monocyte megacaryocyte), à l’origine des érythrocytes, des plaquettes, des basophiles, des éosinophiles, des neutrophiles et des monocytes
  • les cellules lymphoïdes progénitrices qui donnent les lymphocytes B et T
  • les cellules NK (natural killers).

Le renouvellement et la différenciation des cellules sanguines sont stimulés par des facteurs de croissance hématopoïétiques appelés CSF (colony-stimulating factor). On distingue notamment le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), le GCSF (granulocyte colony-stimulating factor), le multi CSF qui est l’IL-3, le M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor) et l’érythropoïétine

Erythropoïétine

L’érythropoïétine, appelée aussi époïétine et époétine, souvent désignée par le sigle EPO, est une glycoprotéine, qui existe sous différentes isoformes se différenciant essentiellement par leur degré de glycosylation, résultant de l’étape post-translationnelle de leur synthèse. On distingue des époétines a et ß dont les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont assez semblables.

L’érythropoïétine endogène est synthétisée chez le foetus par le foie et chez l’adulte essentiellement par les cellules péritubulaires et les cellules endothéliales des capillaires du rein. Sa synthèse augmente quand la pression partielle en oxygène au niveau du rein diminue. Un des mécanismes responsables fait intervenir l’hémoglobine qui, nitrosylée au niveau du poumon, libérerait le NO au niveau des capillaires rénaux. Le NO par stimulation de la guanylate cyclase activerait la production d’EPO. La synthèse d’EPO est réduite au cours de diverses maladies rénales.

Une hydrolyse, détachant les molécules terminales d’acide sialique ou acide N-acétyl-neuraminique de l’érythropoïétine, supprime son activité.

Les récepteurs à l’érythropoïétine sont présents en faible nombre sur les cellules érythroblastiques et mégacaryocytaires. L’érythropoïétine en se fixant sur les récepteurs met en jeu diverses voies de signalisations intracellulaires (STAT, MAPK, Voir « Effets nucléaires ou génomiques par stimulation de récepteurs membranaires ».).

L’érythropoïétine augmente le nombre de réticulocytes et augmente la synthèse d’hémoglobine. Elle agit à de nombreux stades de la maturation des érythrocytes dans la moelle osseuse et dans le sang périphérique. Elle favorise notamment la transformation des CFUE (colony forming unit erythroide) en proérythroblaste et la transformation de ce dernier en érythrocyte.

L’érythropoïétine utilisée en thérapeutique est obtenue par génie génétique et est dite recombinante. Elle est indiquée dans le traitement des anémies, en particulier celle des insuffisants rénaux chroniques, dialysés et non dialysés. Elle est aussi utilisée pour traiter les anémies après une perte importante de sang, après chimiothérapie, lors d’une intervention chirurgicale, par exemple, ou encore pour constituer une réserve de sang en vue d’une intervention chirurgicale (dons autologues). La prévention de l’anémie du nouveau-né prématuré est une indication possible de l’érythropoïétine.

La darbépoétine est une érythropoïétine chimiquement modifiée, elle est riche en glucides, et a une longue durée d’action, sa demi-vie d’élimination étant d’environ 21 heures. Elle a les mêmes indications que l’érythropoïétine.

 

Erythropoïétine, époétine a, époétine b

EPREX* Inj
NEORECORMON* Inj
Darbépoétine a ARANESP*

L’érythropoïétine est utilisée d’une manière illicite par certains sportifs pour augmenter le nombre de leurs globules rouges, ce qui élève l’hématocrite, et favoriser l’oxygénation tissulaire lors d’efforts extrêmes.

L’érythropoïétine peut entraîner une fibrose médullaire, une hypertension artérielle, un risque accru de thromboses, des symptômes grippaux, des douleurs osseuses, des courbatures et des frissons, une hyperkaliémie. Elle peut également être à l’origine de crises convulsives dont le mécanisme reste mal expliqué. L’apparition d’une résistance à ses effets, liée peut-être à une fibrose médullaire, nécessite l’augmentation des doses.

Une déficience en fer, dont l’utilisation augmente sous l’influence de l’érythropoiétine, peut apparaître, elle doit être corrigée par une supplémentation.

Thrombopoïétine

La thrombopoïétine, désignée le souvent par le sigle TPO, est un polypeptide qui stimule la prolifération des mégacaryocytes et leur transformation en plaquettes. En synergie avec les autres facteurs hématopoïétiques, elle stimule aussi la prolifération des autres lignées. Son administration entraîne essentiellement une augmentation du nombre des plaquettes sanguines. Elle pourra, lorsqu’elle sera commercialisée, être utilisée dans le traitement de certaines thrombocytopénies, ce qui réduira le besoin de transfuser des plaquettes.

G-CSF

Le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur de croissance granulocytaire est une glycoprotéine de 174 acides aminés.

Il est libéré par les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes en réponse à diverses stimulations.

La concentration du G-CSF dans le sérum des sujets normaux est extrêmement faible mais s’élève chez les sujets ayant une infection ou une aplasie médullaire.

Le G-CSF stimule la différenciation, la prolifération et la maturation de la lignée granulocytaire. Il favorise la transformation des CFU-G (colony forming unit granulocyte) en polynucléaires neutrophiles.

Il augmente aussi la capacité migratrice des polynucléaires neutrophiles, leur activité phagocytaire et leur production d’ions superoxyde.

Le G-CSF est indiqué dans le traitement des neutropénies spontanées ou induites par des chimiothérapies anticancéreuses. La neutropénie qui est un des principaux effets indésirables des traitements antinéoplasiques, diminue la capacité de défense de l’organisme contre les infections. Injecté par voie sous cutanée ou intraveineuse, le G-CSF provoque transitoirement pendant les premières heures une diminution du nombre de neutrophiles, en raison probablement de leur fixation au niveau des cellules endothéliales, puis une nette augmentation qui est proportionnelle à la dose administrée. Une injection quotidienne pendant une dizaine de jours est généralement nécessaire pour obtenir un effet patent.

Le G-CSF est disponible en thérapeutique sous la forme de deux protéines obtenues par génie génétique, chimiquement très proches (se différenciant par un acide aminé et l’existence ou non d’une glycosylation) ayant des effets apparemment identiques, le filgrastime et le lénograstime.

 

Filgrastime G-CSF

NEUPOGEN* Inj
NEULASTA*

Lenograstime G-CSF

GRANOCYTE* Inj

Les effets indésirables du G-CSF sont des douleurs osseuses, des dysuries, des modifications de certains paramètres biologiques : élévation des phosphatases alcalines, de l’activité de la lactate déshydrogénase. L’administration de G-CSF pourrait augmenter le risque d’apparition d’une hémopathie maligne.

GM-CSF

Le GM-CSF (granulocyte macrophage-colony-stimulating factor) est une glycoprotéine sécrétée par les macrophages, les lymphocytes T, les cellules endothéliales, les fibroblastes.

Le GM-CSF favorise la prolifération des cellules myéloïdes et leur différenciation. Il favorise la transformation des cellules souches myéloïdes (myeloid stem cells) en CFU-GEMM (colony-forming unit granulocyte/erythrocyte/megacaryocyte/monocyte) puis la transformation de ces derniers en thrombocytes, polynucléaires neutrophiles, monocytes et macrophages, éosinophiles et basophiles.

Le GM-CSF renforce les fonctions antimicrobiennes des polynucléaires neutrophiles (adhésivité, chimiotactisme, phagocytose), des éosinophiles et des macrophages. Il augmente leur activité antitumorale.

Le GM-CSF est utilisé pour accélérer la récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuse et traiter les leucopénies induites par la chimiothérapie. Il augmente la production de neutrophiles, d’éosinophiles et de macrophages. L’effet est obtenu assez rapidement, en 3 à 15 jours.

Le GM-CSF existe sous la forme de deux produits obtenus par génie génétique : le sargramostime et le molgramostime, ce dernier est disponible dans certains pays sous le nom de Leucomax*.

Les principaux effets indésirables du GM-CSF sont des douleurs osseuses, une splénomégalie, un état grippal, des épanchements pleuraux et péricardiques. Le risque d’augmentation de prolifération tumorale a été également signalé

Remarque

L’IL-11, produite par les cellules du stroma de la moëlle osseuse stimule la régénération des plaquettes.