LCZ696, néprilysine, et insuffisance cardiaque, suite

Nous avons déjà parlé du LCZ696 dans Iwin2016 en 2010.

Rappelons que le LCZ696 est une préparation composée de valsartan et de sacubitril, non actuellement commercialisée.

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2, commercialisé depuis de nombreuses années sous les noms de Tareg* et Nisis*.

Le sacubitril, sacabitril au Japon, est un inhibiteur de la néprilysine, nouveau nom donné à l’endopeptidase neutre, enzyme qui hydrolyse et inactive divers peptides, dont les peptides natriurétiques, ANP et BNP. L’inhibition de l’endopeptidase neutre empêche la dégradation des peptides natriurétiques, leur concentration dans le plasma et leurs effets, vasodilatation, action diurétique, sont ainsi augmentés. Voir ici.

Un nouvel essai clinique publié dans le du 11septembre 2014 chez des insuffisants cardiaques montre que le LCZ696, sacubitril-valsartan, a donné de meilleurs résultats que l’énalapri, Renitéc*. Il faut rappeler que le LCZ696 est composé de 2 molécules, sacubitril et valsartan, co-crystallisées équimoléculairement mais qui dans l’estomac deviennent complètement indépendantes. Autrement dit, l’essai clinique compare l’association de 2 médicaments à 1 seul médicament. (Question aux étudiants en pharmacie : 2 molécules distinctes, co-cristallisées à l’état solide constituent-elles une nouvelle molécule, une entité nouvelle, ou une simple association de 2 produits ?).

Par ailleurs, sur le plan biochimique, la néprilysine ou endopeptidase neutre, ou encore enképhalinase est une métallo-enzyme qui hydrolyse ieurs peptides. L’hydrolyse d’un peptide inactif peut conduire à des fragments actifs et inversement l’hydrolyse d’un peptide actif peut l’inactiver. Par exemple la néprilysine  dégrade les peptides bêta-amyloïdes qui s’accumulent dans le cerveau des malades atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui devrait correspondre à un effet bénéfique. Je n’ai pas trouvé dans la littérature un tableau comparant l’activité inhibitrice du sacubitril sur différents peptides. 

Le développement d’une précédente molécule, l’omapatrilat, inhibant également la néprilysine, a été arrêté au cours des essais cliniques, notamment en raison de la fréquence de l’angio-œdème qu’il provoquait. 

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